Abstract: Introducción: La hipercolesterolemia familiar (HF) es una enfermedad autosómica dominante, causada principalmente por mutaciones en la región codificante del gen del receptor de las LDL (LDLR). Sin embargo, varias mutaciones situadas en el promotor de LDLR se han asociado con la HF. La búsqueda de mutaciones en sujetos clínicamente diagnosticados como HF reveló la presencia en la zona promotora de LDLR de 4 mutaciones nuevas en heterocigosidad. Objetivo: Estudiar la funcionalidad de las 4 mutaciones nuevas en el promotor del LDLR (c.-36T>G, c.-136C>G, c.-140C>G y c.-208A>T) encontradas en España mediante el uso de la plataforma LIPOchip® en pacientes con sospecha clínica de HF. Métodos: Se realizó el análisis funcional de las mutaciones mediante ensayos de retardo de la movilidad electroforética (EMSA) y transfección de promotores mutados con el gen reportero de la luciferasa en cultivos celulares de HepG2. Resultados: Las mutaciones c.-136G y c.-140G localizadas en el elemento regulador R3 mostraron un cambio significativo en el patrón de afinidad por las proteínas nucleares en los EMSA. Además, estas mutaciones produjeron una reducción de la actividad del promotor LDLR del 88-93%. Las mutaciones c.-36G y c.-208T no provocaron cambios significativos ni en los experimentos EMSA ni con genes reporteros. Conclusiones: Las mutaciones localizadas en el elemento R3 se asocian con HF, mientras que las que se encuentran fuera de los elementos reguladores del promotor de LDLR no son causa directa de hipercolesterolemia. Nuestros resultados revelan la importancia de realizar análisis de funcionalidad de las variantes encontradas en la región promotora de LDLR con objeto de conocer su implicación con el fenotipo HF.

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