Abstract: Los alcaloides terpenoides se derivan de la fusión de fracciones terpenoides y alcaloides estructuralmente diversas. El espacio químico biológicamente relevante definido por esta clase única de producto natural (PN) puede explorarse más allá de las limitaciones de las vías biosintéticas mediante el principio del producto pseudonatural (PNP), es decir, mediante la combinación de fragmentos de PN en diferentes disposiciones. Describimos el diseño, la síntesis y la evolución estructural de una colección de PNP monoterpeno-pirrolidina obtenida por funcionalización y combinación de monoterpenos bicíclicos con fragmentos derivados del alcaloides de pirrolidina. Diversas estrategias de fusión condujeron al descubrimiento de PNP (-)-mirtenal-pirrolidina que son inhibidores y degradadores de la indolamina-2,3-dioxigenasa 1 (IDO1), denominados iDegs. El ajuste fino estructural moduló tanto la potencia de degradación como la de inhibición. La cocristalización reveló que los iDegs inducen cambios sin precedentes en el extremo C-terminal de IDO1 que promueven la degradación. Los iDegs inhibieron el crecimiento del tumor en ratones portadores de tumores SKOV-3 y condujeron a una supervivencia prolongada, lo que promete inspirar nuevos programas de química medicinal dirigidos a IDO1 en diferentes enfermedades.

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