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​Investigadores del Departamento de Biología Molecular de la Universidad de Cantabria, el Instituto de Biomedicina y Biotecnología de Cantabria (IBBTEC, centro mixto UC-CSIC) y el IDIVAL han liderado un estudio internacional que realiza importantes aportaciones al conocimiento de los mecanismos asociados al linfoma cutáneo de células T, un tipo de tumor de las células sanguíneas que se establece hacia y desde la piel. Se trata de una enfermedad rara que puede causar "graves afecciones" a las personas que la padecen, causando en ocasiones incluso el suicidio.

Los resultados del trabajo multidisciplinar llevado a cabo por los científicos, junto a patólogos, dermatólogos y oncólogos de la Fundación Jiménez Díaz y el Hospital 12 de Octubre, ha sido publicado en la prestigiosa revista científica "Journal of Investigative Dermatology" bajo el título "PLCγ1/PKCθ Downstream Signaling Controls Cutaneous T-Cell Lymphoma Development And Progression". Como primera firmante figura Nuria García-Díaz, que tras su paso por la UC y el IDIVAL trabaja actualmente en el Instituto de Medicina Clínica de Oslo (Noruega), y la acompañan Berta Casar, Laura Quevedo e Ignacio Varela -los tres del IBBTEC-, Fulgencio Ruso-Julve, Carmen González-Vela y José Pedro Vaqué (de la UC-IDIVAL).

Este último, responsable del laboratorio "Mecanismos del cáncer" de la Facultad de Medicina, explica que la aportación fundamental del estudio consiste en describir nuevos mecanismos dependientes de la proteína PKC-theta que pueden dirigir la proliferación, formación y diseminación de los linfomas cutáneos de células T (CTCL). Cuando estos linfocitos colonizan la piel "forman lesiones tumorales en forma de manchas o placas que, a pesar de tener un curso inicial indolente, derivan en pruritos crónicos -causantes de gran picazón- e infecciones subyacentes a la ruptura de la barrera epidérmica que pueden resultar fatales", apunta Vaqué.

"Estos cánceres tienen opciones limitadas de tratamiento, aplicándose casi todos los tratamientos en estadios primarios. Por otra parte, en estadios más avanzados, cuando los linfocitos T malignos abandonan la piel y se diseminan sistémicamente, no existen tratamientos curativos, con lo que la supervivencia de los pacientes se ve muy reducida", añade el investigador. Por ello, los esfuerzos actuales están centrados en desarrollar nuevas terapias efectivas para el tratamiento de estos casos más graves.

Ensayos y modelos

En el trabajo se han combinado modelos de experimentación in vitro e in vivo utilizando células derivadas de CTCL estudiadas en diferentes situaciones entre las que se incluye su implantación en embriones de pollo, así como estudios de expresión en muestras de pacientes clínicamente caracterizados (a través de una cohorte de 100 voluntarios). Entre las conclusiones más importantes, se propone la utilidad de PKCθ y sus genes diana como potenciales dianas terapéuticas, tanto en solitario como en combinación con inhibidores de la ruta JAK-STAT. Estos inhibidores ya están disponibles para uso clínico en otras enfermedades. "A través de su utilización conseguimos que los tumores no sólo no crezcan, sino que se bloquee su diseminación por el resto del organismo del pollo", explica el científico. 

El resultado se suma a otros obtenidos a lo largo de los últimos ocho años por el equipo que lidera José Pedro Vaqué. "Cuando empezamos a trabajar en ello, no conocíamos las causas genéticas", pero en este tiempo "hemos logrado detectar y comenzar a entender los principales mecanismos alterados, las mutaciones y otras alteraciones genéticas, así como las rutas de señalización intracelular que dirigen la biología de la enfermedad".

"Tenemos la suerte de poder contar con algunos colaboradores internacionales e investigadores clínicos sin los cuales no podríamos realizar este tipo de abordaje traslacional, es decir, intentando combinar los mecanismos más básicos con la biología y con la clínica", comenta el científico de la UC. En 2014, el equipo publicó la descripción por primera vez de una ruta derivada del gen PLC-gamma1, frecuentemente mutado en estos linfomas. Esta investigación derivó en un ensayo clínico consistente en utilizar una pomada inhibidora de la ruta de PLC-gamma1 en casos de lesiones cutáneas primarias, con resultados "muy buenos" observables en un porcentaje importante de los pacientes e incluso en algunos pacientes remisión completa (publicación en revisión).

Posteriormente, en 2015 y 2019 los investigadores describieron la importancia de una segunda ruta, la de JAK-STAT. Este último trabajo establece un nexo entre ambas, ofreciendo una imagen molecular de la enfermedad en forma de una red compleja de señalización intracelular compuesta por una serie de mecanismos interconectados y controlados por PLCG1 y PKCθ", señala Vaqué, recordando que esos avances del conocimiento que no solo son útiles para CTCL. También remarca la importancia de que los enfermos colaboren cediendo sus muestras: "es clave para el impulso de la actividad científica y para mejorar nuestra capacidad de diagnóstico y tratamiento".

Referencia: Artículo

PIES DE FOTO: José Pedro Vaqué, en su laboratorio de la Facultad de Medicina, junto a la investigadora de su equipo María Merino.