Abstract: Antecedentes: El neuron-derived orphan receptor-1 (NOR-1) es un receptor nuclear que está sobreexpresado en las lesiones ateroscleróticas humanas y que participa en la proliferación de las células endoteliales (CE) en respuesta al factor de crecimiento del endotelial vascular (VEGF) y a otros mitógenos. Nuestro objetivo fue analizar la regulación del NOR-1 por la hipoxia en las CE.
Resultados: La hipoxia indujo la expresión del NOR-1 de forma dosis y tiempo dependiente. El BAPTA-AM (un quelante de calcio) previno la inducción del NOR-1 por la hipoxia, pero no así los inhibidores de la p38 MAPK, de la MEK1/2 o de la proteína quinasa C. Ni los anticuerpos contra el VEGF ni SU5614 (un inhibidor del receptor-2 del VEGF) afectaron a la inducción del NOR-1 por la hipoxia. La hipoxia no activó la proteína de unión al elemento de respuesta a adenosín monofosfato-3', 5' cíclico, CAMP un factor de transcripción que participa en la inducción del NOR-1 por el VEGF. Por el contrario, al reducir los niveles de proteína del factor inducido por hipoxia HIF-1? con inhibidores de la vía PI3K/Akt/mTOR o mediante siRNA contra HIF-1?, se previno el aumento de los niveles del RNA mensajero del NOR-1 en respuesta a la hipoxia. En los ensayos de transfección transitoria, la actividad del promotor del NOR-1 fue incrementada por la hipoxia o por la cotransfección con un plásmido de expresión del HIF-1?. Identificamos un elemento de respuesta a la hipoxia en el promotor del NOR-1 responsable de su regulación por la hipoxia, como demostramos mediante análisis de deleciones seriadas y de construcciones mutagenizadas. Por último, la sobreexpresión del NOR-1 (con un plásmido recombinante bicistrónico) disminuyó la proporción de células apoptóticas (anexina V positivas/yoduro de propidio negativas), mientras que la inhibición del NOR-1 (utilizando siRNA específicos) incrementó la tasa de apoptosis celular.
Conclusiones: Por tanto, el factor inducido por hipoxia-1 modula la expresión del NOR-1, un factor de transcripción que regula la respuesta de supervivencia de las CE a la hipoxia.
Autoría: Lluís Martorell; Jordi Rius; Javier Crespo García; Lina Badimon Maestro; Cristina Rodríguez; José Martínez González
Fuente: Clínica e Investigación en Arteriosclerosis, 2010, 22(2), 39-48
Editorial: Elsevier
Año de publicación: 2010
Tipo de publicación: Artículo de Revista
DOI: 10.1016/j.arteri.2009.12.002
ISSN: 0214-9168,1578-1879
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