​Nuestra investigación tiene como propósito estudiar los mecanismos moleculares que controlan la senescencia celular para revelar nuevas dianas terapéuticas contra el cáncer y los tratamientos del envejecimiento, y abordar la cuestión fundamental pendiente sobre el origen y la función del estado celular senescente.

La senescencia celular es una respuesta de estrés terminal que dificulta la propagación de células mutadas y dañadas. Se caracteriza por una detención robusta del ciclo celular y la inducción de una respuesta proinflamatoria compleja, llamada el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP por sus siglas en inglés). La activación de la senescencia celular en respuesta a la activación oncogénica (senescencia inducida por oncogén) funciona como una potente respuesta supresora de tumores que impide la transformación maligna. Sin embargo, la acumulación de células senescentes en tumores debido a terapias anticancerígenas, activación oncogénica o el envejecimiento puede, a largo plazo, facilitar la progresión del cáncer a través del SASP proinflamatorio. Por lo tanto, a medida que los nuevos avances terapéuticos mejoran y prolongan la supervivencia de los pacientes con cáncer, se necesitan con urgencia nuevas estrategias que controlen los efectos adversos de la acumulación de células senescentes en los tumores. Además, las células senescentes se acumulan en tejidos durante el envejecimiento del organismo, comportándose como "células zombis" que afectan negativamente al tejido circundante a través del SASP proinflamatorio, promoviendo el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad. De hecho, la eliminación de células senescentes en modelos de ratones transgénicos mejora el envejecimiento del organismo, lo que indica un papel fundamental de dichas células en el proceso. Por lo tanto, nuestro objetivo es identificar los mecanismos moleculares que controlan el SASP para diseñar estrategias que mitiguen los efectos secundarios de la acumulación de células senescentes en cáncer y durante el envejecimiento.

En los últimos años, las terapias dirigidas contra las células senescentes (senoterapias) en el cáncer y el envejecimiento mediante, por ejemplo, el uso de pequeños compuestos químicos que explotan las vulnerabilidades de las células senescentes induciendo la muerte específica de dichas células (senolíticos), han demostrado ser eficaces para tratar el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad en modelos preclínicos, y ya se están realizando ensayos clínicos para evaluar su potencial terapéutico en humanos. Además, las estrategias terapéuticas contra el cáncer llamadas de "two-punch" (doble golpeo) que primero inducen la senescencia en las células cancerosas, seguidas de intervenciones para eliminar dichas células cancerosas senescentes (p.ej. con senolíticos), se han propuesto como una nueva terapia contra el cáncer. Sin embargo, la mayoría de las dianas y rutas senolíticas están inactivadas en el cáncer humano (por ejemplo, p53), por lo que es necesario nuevo conocimiento mecanístico para identificar vías senolíticas dirigidas específicamente contra células cancerosas senescentes en los tumores. En nuestro grupo descubrimos que los receptores del sistema inmunológico innato (conocidos como receptores de reconocimiento de patrones) se encuentran en la maquinaria central que regula la senescencia celular y el SASP. Específicamente, hemos demostrado que la señalización inmune innata a través de inflamasomas (Caspasa-1 y -4) y receptores tipo toll (TLR2) son fundamentales para la activación de SASP. En nuestra investigación, proponemos manipular esas vías para activar respuestas inmunes selectivas e infligir muerte celular inflamatoria en células cancerosas usando estrategias de "two-punch" como una nueva perspectiva esperanzadora en el arsenal anti-cancerígeno.

Nuestros principales objetivos de investigación específicos son:

1. Revelar nuevos conocimientos sobre el mecanicismo molecular de regulación de la senescencia celular y el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP)

2. Caracterizar la identidad inmune innata, el origen y la función del estado celular senescente.

3. Identificar nuevas vulnerabilidades en las células senescentes para diseñar terapias innovadoras contra el cáncer y el envejecimiento basadas en la manipulación de la senescencia celular.

Nuestro grupo ha sido vital para descubrir el SASP y su dependencia de la señalización inmune innata, y para desentrañar los programas de transcripción sobre el estrés nuclear asociado a la senescencia y la organización de la cromatina, lo que ha resultado en publicaciones muy citada en revistas como Cell, Nature Cell Biology, Genes & Development o Science Advances. Utilizamos tecnología de alto rendimiento (por ejemplo, proteómica, transcriptómica, metabolómica) combinados con el cribado fenotípicas enfocadas (screenings)(por ejemplo, usando técnicas de cribado de pérdida de función genética con RNAi o CRISPR, y de pequeños compuestos químicos) para identificar genes candidatos funcionales relevantes en la regulación de la senescencia celular y el SASP, métodos de biología molecular y celular de última generación para caracterizar su mecanismo de acción, y modelos animales preclínicos y análisis de muestras humanas para investigar su relevancia y funcionalidad in vivo.

Funding/financiacion:

Plan Estatal I+D+i; PID2020-117860GB-I00. PI Juan C Acosta. 1st September 2021 – 31st August 2024. Budget €290,400.

Welcome Trust Institutional Strategic Support Fund (ISSF3); R1.07 20/21. PI Juan C Acosta. 1st March 2021 – 31st January 2022. Butget: £30,000.

ECAT/Wellcome Trust PhD Fellowship; R45268. Project Lead Fraser Millar. PI Juan C Acosta. 1st Feb 2018 to Oct 2021. Budget: £231,493.