Juan Carlos Acosta Cobacho (IP)

  • c/ Albert Einstein, 22 (PCTCAN) Edificio IBBTEC 39011 Santander
  • juan.acosta@unican.es
  • 942 203 937
  • Supresión de tumores, senescencia celular, SASP y terapias innovadoras
  • Investigador Principal
  • Cáncer
  • Departamento de Señalización Celular y Molecular

​Tras su graduación en Farmacia por la Universidad de Salamanca en 1997, Juan Carlos Acosta se trasladó a Santander, al laboratorio del profesor Javier León en el departamento de Biología Molecular de la Universidad de Cantabria para completar su doctorado investigando la interacción funcional entre p27 y MYC en la diferenciación eritroide de células leucémicas. En 2006 se trasladó a Londres para su formación postdoctoral en el laboratorio de Jesus Gil en el MRC Clinical Sciences Center del Imperial College, trabajando en varios aspectos de la regulación de la senescencia celular y la identificación de nuevas vías supresoras de tumores. Durante su investigación postdoctoral, Juan Carlos contribuyó de manera crítica al descubrimiento del fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP), su mecanismo de activación y sus efectos paracrinos, y la elucidación del mecanismo de activación del locus supresor de tumores INK4-ARF por el RAS oncogénico. En 2013 obtuvo una prestigiosa ayuda Chancellor's Fellowship de la Universidad de Edimburgo y financiación a través de una CRUK Fellowhsip, que le permitió establecer su grupo de investigación independiente en el Cancer Research UK Edinburgh Centre en el MRC-Institute of Genetics and Molecular Medicine (ahora Institute of Genetics and Cancer ) de la Universidad de Edimburgo. Su investigación se centró en los mecanismos que regulan del SASP, la interrelación entre la señalización de sensores del sistema inmune innatos como el inflamasoma o receptores toll-like y la senescencia celular, y el impacto de la reorganización nuclear durante la senescencia en la regulación de los programas transcripcionales. En septiembre de 2021, Juan Carlos fue nombrado Profesor de Investigación del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y desde entonces ha trasladado su grupo de investigación al Instituto de Biomedicina y Biotecnología de Cantabria (IBBTEC) de la Universidad de Cantabria donde lidera un equipo de investigación con interés en el SASP, sus mecanismos de activación, interrelación con el sistema inmunológico, consecuencias fisiopatológicas y función natural. Su trabajo ha sido publicado en las principales revistas como Cell, Nat Cell Biol., Science Adv. o Genes & Dev, es invitado con frecuencia a hablar en prestigiosas conferencias, ha sido galardonado con premios competitivos y financiación nacional e internacional, se sienta en importantes comités de revisión de financiación y realiza revisiones por pares para revistas de impacto e instituciones de financiación de la investigación.

Nuestra investigación tiene como propósito estudiar los mecanismos moleculares que controlan la senescencia celular para revelar nuevas dianas terapéuticas contra el cáncer y los tratamientos del envejecimiento, y abordar la cuestión fundamental pendiente sobre el origen y la función del estado celular senescente.

 

La senescencia celular es una respuesta de estrés terminal que dificulta la propagación de células mutadas y dañadas. Se caracteriza por una detención robusta del ciclo celular y la inducción de una respuesta proinflamatoria compleja, llamada el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP por sus siglas en inglés). La activación de la senescencia celular en respuesta a la activación oncogénica (senescencia inducida por oncogén) funciona como una potente respuesta supresora de tumores que impide la transformación maligna. Sin embargo, la acumulación de células senescentes en tumores debido a terapias anticancerígenas, activación oncogénica o el envejecimiento puede, a largo plazo, facilitar la progresión del cáncer a través del SASP proinflamatorio. Por lo tanto, a medida que los nuevos avances terapéuticos mejoran y prolongan la supervivencia de los pacientes con cáncer, se necesitan con urgencia nuevas estrategias que controlen los efectos adversos de la acumulación de células senescentes en los tumores. Además, las células senescentes se acumulan en tejidos durante el envejecimiento del organismo, comportándose como "células zombis" que afectan negativamente al tejido circundante a través del SASP proinflamatorio, promoviendo el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad. De hecho, la eliminación de células senescentes en modelos de ratones transgénicos mejora el envejecimiento del organismo, lo que indica un papel fundamental de dichas células en el proceso. Por lo tanto, nuestro objetivo es identificar los mecanismos moleculares que controlan el SASP para diseñar estrategias que mitiguen los efectos secundarios de la acumulación de células senescentes en cáncer y durante el envejecimiento.

 

En los últimos años, las terapias dirigidas contra las células senescentes (senoterapias) en el cáncer y el envejecimiento mediante, por ejemplo, el uso de pequeños compuestos químicos que explotan las vulnerabilidades de las células senescentes induciendo la muerte específica de dichas células (senolíticos), han demostrado ser eficaces para tratar el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad en modelos preclínicos, y ya se están realizando ensayos clínicos para evaluar su potencial terapéutico en humanos. Además, las estrategias terapéuticas contra el cáncer llamadas de "two-punch" (doble golpeo) que primero inducen la senescencia en las células cancerosas, seguidas de intervenciones para eliminar dichas células cancerosas senescentes (p.ej. con senolíticos), se han propuesto como una nueva terapia contra el cáncer. Sin embargo, la mayoría de las dianas y rutas senolíticas están inactivadas en el cáncer humano (por ejemplo, p53), por lo que es necesario nuevo conocimiento mecanístico para identificar vías senolíticas dirigidas específicamente contra células cancerosas senescentes en los tumores. En nuestro grupo descubrimos que los receptores del sistema inmunológico innato (conocidos como receptores de reconocimiento de patrones) se encuentran en la maquinaria central que regula la senescencia celular y el SASP. Específicamente, hemos demostrado que la señalización inmune innata a través de inflamasomas (Caspasa-1 y -4) y receptores tipo toll (TLR2) son fundamentales para la activación de SASP. En nuestra investigación, proponemos manipular esas vías para activar respuestas inmunes selectivas e infligir muerte celular inflamatoria en células cancerosas usando estrategias de "two-punch" como una nueva perspectiva esperanzadora en el arsenal anti-cancerígeno.

 

Nuestros principales objetivos de investigación específicos son:

 

1. Revelar nuevos conocimientos sobre el mecanicismo molecular de regulación de la senescencia celular y el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP)

2. Caracterizar la identidad inmune innata, el origen y la función del estado celular senescente.

3. Identificar nuevas vulnerabilidades en las células senescentes para diseñar terapias innovadoras contra el cáncer y el envejecimiento basadas en la manipulación de la senescencia celular.

 

Nuestro grupo ha sido vital para descubrir el SASP y su dependencia de la señalización inmune innata, y para desentrañar los programas de transcripción sobre el estrés nuclear asociado a la senescencia y la organización de la cromatina, lo que ha resultado en publicaciones muy citada en revistas como Cell, Nature Cell Biology, Genes & Development o Science Advances. Utilizamos tecnología de alto rendimiento (por ejemplo, proteómica, transcriptómica, metabolómica) combinados con el cribado fenotípicas enfocadas (screenings)(por ejemplo, usando técnicas de cribado de pérdida de función genética con RNAi o CRISPR, y de pequeños compuestos químicos) para identificar genes candidatos funcionales relevantes en la regulación de la senescencia celular y el SASP, métodos de biología molecular y celular de última generación para caracterizar su mecanismo de acción, y modelos animales preclínicos y análisis de muestras humanas para investigar su relevancia y funcionalidad in vivo.

 

 

Funding/financiacion:

 

Plan Estatal I+D+i; PID2020-117860GB-I00. PI Juan C Acosta. 1st September 2021 – 31st August 2024. Budget €290,400.

 

Welcome Trust Institutional Strategic Support Fund (ISSF3); R1.07 20/21. PI Juan C Acosta. 1st March 2021 – 31st January 2022. Butget: £30,000.

 

ECAT/Wellcome Trust PhD Fellowship; R45268. Project Lead Fraser Millar. PI Juan C Acosta. 1st Feb 2018 to Oct 2021. Budget: £231,493.


In vivo modeling of patient genetic heterogeneity identifies new ways to target cholangiocarcinoma

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Younger NT, Wilson ML, Martinez Lyons A, Jarman EJ, Meynert AM, Grimes GR, Gournopanos K, Waddell SH, Tennant PA, Wilson DH, Guest RV, Wigmore SJ, Acosta JC, Kendall TJ, Taylor MS, Sproul D, Mill P, Boulter L.

​Cancer Res. 2022 Jan 24;canres.CAN-21-2556-A.2021.

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Cytoplasmic innate immune sensing by the caspase-4 non-canonical inflammasome promotes cellular senescence.

Cytoplasmic innate immune sensing by the caspase-4 non-canonical inflammasome promotes cellular senescence.

Fernández-Duran I, Quintanilla A, Tarrats N, Birch J, Hari P, Millar FR, Lagnado AB, Smer-Barreto V, Muir M, Brunton VG, Passos JF, Acosta JC.

Cell Death Differ. 2021 Dec 16. (Epub ahead of print)

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Toll-like receptor 2 orchestrates a potent anti-tumor response in non-small cell lung cancer

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Fraser R. Millar, Adam Pennycuick, Morwenna Muir, Andrea Quintanella, Priya Hari, Elisabeth Freyer, Philippe Gautier, Alison Meynert, William AH Wallace, Andrew H Sims, Margaret C. Frame, Luke Boulter, Sam M. Janes, Simon Wilkinson, Juan-Carlos Acosta

bioRxiv 2021.06.04.446876

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A sensitive and affordable multiplex RT-qPCR assay for SARS-CoV-2 detection.

A sensitive and affordable multiplex RT-qPCR assay for SARS-CoV-2 detection.

Reijns MAM, Thompson L, Acosta JC, Black HA, Sanchez-Luque FJ, Diamond A, Parry DA, Daniels A, O'Shea M, Uggenti C, Sanchez MC, O'Callaghan A, McNab MLL, Adamowicz M, Friman ET, Hurd T, Jarman EJ, Chee FLM, Rainger JK, Walker M, Drake C, Longman D, Mor

​PLoS Biol. 2020 Dec 15;18(12):e3001030. doi: 10.1371/journal.pbio.3001030. 

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Inhibition of the 60S ribosome biogenesis GTPase LSG1 causes endoplasmic reticular disruption and cellular senescence.

Inhibition of the 60S ribosome biogenesis GTPase LSG1 causes endoplasmic reticular disruption and cellular senescence.

Pantazi A, Quintanilla A, Hari P, Tarrats N, Parasyraki E, Dix FL, Patel J, Chandra T, Acosta JC*, Finch AJ*.

Aging Cell. 2019 Aug;18(4):e12981. (Epub 2019 May 31)

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The innate immune sensor Toll-like receptor 2 controls the senescence-associated secretory phenotype.

Hari P, Millar FR, Tarrats N, Birch J, Quintanilla A, Rink CJ, Fernández-Duran I, Muir M, Finch AJ, Brunton VG, Passos JF, Morton JP, Boulter L, Acosta JC.

​Sci Adv. 2019 Jun 5;5(6):eaaw0254. doi: 10.1126/sciadv.aaw0254. eCollection 2019 Jun.

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Notch Signaling Mediates Secondary Senescence.

Teo YV, Rattanavirotkul N, Olova N, Salzano A, Quintanilla A, Tarrats N, Kiourtis C, Müller M, Green AR, Adams PD, Acosta JC, Bird TG, Kirschner K, Neretti N, Chandra T.

​Cell Rep. 2019 Apr 23;27(4):997-1007

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Nuclear pore density control heterochromatin reorganization during senescence.

Boumendil C, Hari P, Olsen K, Acosta JC*, and Bickmore WA*

​Genes Dev. 2019 Feb 1;33(3-4):144-149.

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Paracrine cellular senescence exacerbates biliary injury and impairs regeneration.

Ferreira-Gonzalez S, Lu W, Raven A, Dwyer B, Man TY, O'Duibhir E, Lewis PS, Campana L, Kendall T, Bird T, Tarrats N, Acosta JC, Boulter L, Forbes S.

Nat Commun. 2018 Mar 9;9(1):1020.

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An adaptive signaling network in melanoma inflammatory niches confers tolerance to MAPK signaling inhibition.

Young HL, Rowling EJ, Bugatti M, Giurisato E, Luheshi N, Arozarena I, Acosta JC, Kamarashev J, Frederick DT, Cooper ZA, Reuben A, Gil J, Flaherty KT, Wargo JA, Vermi W, Smith MP, Wellbrock C, Hurlstone A.

​J Exp Med. 2017 Jun 5;214(6):1691-1710.

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Condensin II mutation causes T-cell lymphoma through tissue-specific genome instability

Woodward J, Taylor GC, Soares DC, Boyle S, Sie D, Read D, Chathoth K, Vukovic M, Tarrats N, Jamieson D, Campbell KJ, Blyth K, Acosta JC, Ylstra B, Arends MJ, Kranc KR, Jackson AP, Bickmore WA, Wood AJ.

​Genes Dev. 2016 Oct 1;30(19):2173-2186.

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A complex secretory program orchestrated by the inflammasome controls paracrine senescence.

Acosta JC, Banito A, Wuestefeld T, Georgilis A, Janich P, Morton JP, Athineos D, Kang TW, Lasitschka F, Andrulis M, Pascual G, Morris K, Khan S, Jin H, Dharmalingam G, Snijders AP, Carroll T, Capper D, Pritchard C, Inman G, Longerich T, Sansom OJ, Beni

​Nat. Cell Biol. 2013. Aug;15(8):978-90

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Senescence impairs successful reprogramming to pluripotent stem cells.

Banito A, Rashid ST, Acosta JC, Li S, Pereira CF, Geti I, Pinho S, Silva JC, Azuara V, Walsh M, Vallier L, and Gil J

​Genes Dev, 2009. 23(18): p. 2134-9.

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Histone demethylase JMJD3 contributes to epigenetic control of INK4a/ARF by oncogenic RAS.

Barradas M*, Anderton E*, Acosta JC*, Li S, Banito A, Rodriguez-Niedenfuhr M, Maertens G, Banck M, Zhou MM, Walsh MJ, Peters G, and Gil J

​Genes Dev, 2009. 23(10): p. 1177-82. 

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Chemokine signaling via the CXCR2 receptor reinforces senescence.

Acosta JC, O'Loghlen A, Banito A, Guijarro MV, Augert A, Raguz S, Fumagalli M, Da Costa M, Brown C, Popov N, Takatsu Y, Melamed J, d'Adda di Fagagna F, Bernard D, Hernando E, Gil J.

​Cell, 2008. 133(6): p. 1006-18.

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Andrea Quintanilla Cavia

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